Činoherní klub vznikl roku 1965 jako součást Státního divadelního studia (ředitel Miloš Hercík). U jeho zrodu stáli dva bývalí spolužáci z pražské Divadelní fakulty Akademie múzických umění – režisér Ladislav Smoček a dramaturg Jaroslav Vostrý, který se také stal prvním uměleckým šéfem divadla. Třebaže oba zakladatelé ostentativně nevyhlašovali program nového divadla, bylo od začátku zřejmé, že jim jde o divadlo zbavené tíhy starých divadelních tradic a mravů. Chtěli dělat divadlo, které je bavilo, s lidmi, kteří jsou jim blízcí, bez vyhlašování cílů, idejí a programů. První inscenací Činoherního klubu byl Piknik Ladislava Smočka v autorově režii.

Základ hereckého souboru přišel do Činoherního klubu z Ostravy spolu s režisérem Janem Kačerem. Činoherní klub měl od počátku své existence tolik umu i štěstí, že se během jediné sezony stal jedním z nejpopulárnějších pražských divadel. Popularita jeho herců (Josef Abrhám, Jana Břežková, Petr Čepek, Nina Divíšková, Věra Galatíková, Jiří Hálek, Jiří Hrzán, František Husák, Jiří Kodet, Václav Kotva, Pavel Landovský, Vladimír Pucholt, Josef Somr, Leoš Suchařípa, Miloslav Štibich, Jiřina Třebická, Josef Vondráček a Libuše Šafránková s Jiřím Zahajským) rostla s každou inscenací, řada z nich se stala vzápětí protagonisty proslulých filmů nové vlny československého filmu z konce 60. let. Když byl Jaroslav Vostrý přece jen donucen formulovat pro novináře program divadla, řekl, že Činohernímu klubu jde o hledání možností herců a jejich prostřednictvím i možností člověka. Činoherní klub se skutečně stal divadlem herců, přesněji řečeno režírovaných herců, a ve svých nejlepších inscenacích jím vždy zůstal. Režiséři divadla nikdy nehledali efektní režijní postupy mimo herecké prostředky, jejich cílem bylo roztavit režii v hereckých výkonech.

Počátkem 70. let po nuceném odchodu většiny vůdčích osobností divadla se ocitl Činoherní klub ve stále se prohlubující umělecké krizi. Divadlo začalo opět systematičtěji pracovat až na konci 70. let, po příchodu uměleckého šéfa Jiřího Daňka. Vytvořilo řadu inscenací, které představovaly v kontextu tehdejšího českého divadla znovu jednu ze špiček. Nejvýznamnějšími inscenacemi tohoto období byla Cesta dlouhého dne do noci E. O´Neilla, Vostrého Tři v tom, Zuckermayerův Hejtman z Kopníku, Horváthovy Povídky z Vídeňského lesa, Gogolovi Hráči, Hrabalův Něžný barbar, Svatby A. P. Čechova a B. Brechta, Fraynovo Bez roucha, Čechovův Ivanov a dramatizace Hrabalovy novely Obsluhoval jsem anglického krále.

Rovněž toto období mělo vedle příznivého ohlasu domácího i ohlas zahraniční. Činoherní klub se v této době s úspěchem zúčastnil festivalů ve Finsku, Jugoslávii, Kanadě, Španělsku, hrál ve Francii, Maďarsku, Sovětském svazu a v dalších zemích. Dobrou úroveň uměleckých výsledků divadla zajišťovali především režiséři Ladislav Smoček a Ivo Krobot, jako hosté spolupracovali Jiří Menzel a Vladimír Strnisko. Členy hereckého souboru v té době byli také Rudolf Hrušínský ml., Veronika Freimanová, Petr Nárožný, Eva Jakoubková, Jana Švandová, Lenka Skopalová, Oldřich Vízner a Ondřej Vetchý.